使血管壁中膜平滑肌细胞游走进入内膜,ALDH2)通过与低密度脂蛋白受体(Low Density

心血管疾病已成为全世界范围内威胁人类健康的头号杀手,在各类心血管疾病中,又以动脉粥样硬化的危害最为严重。动脉粥样硬化是一种慢性炎症疾病,其中低密度脂蛋白和巨噬细胞的作用尤为重要。动脉粥样硬化发生最为关键的触发因素是富含载脂蛋白ApoB的脂蛋白在内皮下沉积激活内皮细胞,募集血液中的单核细胞向动脉的内皮下浸润并分化为巨噬细胞,进而摄取沉积于动脉壁的修饰后脂蛋白形成泡沫细胞引发一系列的炎症反应。
近日,
来自军事科学院军事医学研究院某研究所/国家蛋白质科学中心的张令强团队首次报道酪蛋白激酶2相互作用蛋白1(casein
kinase 2-interacting protein-1,
CKIP-1)在动脉粥样硬化过程中的保护性作用及分子机制。相关研究成果1月25日在国际着名学术期刊《自然通讯》杂志发表。CKIP-1最初作为CK2激酶的结合蛋白而被发现,张令强团队对此分子开展了近20年的深入研究,先后阐明了其在调控骨发育与骨质疏松症、心脏发育与心肌肥大、肿瘤发生发展等过程中的重要作用。该研究发现了CKIP-1在调控巨噬细胞功能和动脉粥样硬化过程发挥重要生物学功能,并揭示了清道夫受体LOX-1及其转录因子Oct-1新的调节机制,有助于加深对动脉粥样硬化发生机理的认识,为探索动脉粥样硬化过程防治新思路提供了科学依据。
在这项研究中,研究人员首先发现CKIP-1在心脏泡沫细胞形成过程中被显着诱导表达,提示其可能参与泡沫细胞的调控,进一步的研究揭示CKIP-1抑制巨噬细胞对氧化低密度脂蛋白的摄取进而抑制泡沫细胞的形成。结合生物信息学分析和体内外生化实验,研究人员发现CKIP-1特异下调脂蛋白摄取过程中发挥重要作用的清道夫受体LOX-1的表达,但不影响清道夫受体CD36和SR-A的表达。机制研究表明,CKIP-1通过偶联蛋白酶体激活因子REGγ促进对LOX-1上游转录因子Oct-1的降解,从而抑制LOX-1的转录,通过此机制,CKIP-1抑制泡沫细胞的形成。在高脂诱导的动脉粥样硬化小鼠模型中,敲除CKIP-1可显着促进动脉斑块的形成并增加斑块的不稳定性和炎症反应,并通过骨髓移植构建嵌合鼠模型验证CKIP-1缺陷引发的动脉粥样硬化过程加重主要依赖于骨髓细胞的效应。因此,CKIP-1是动脉粥样硬化发生早期应激响应的关键分子,它的上调对机体发挥了保护性作用。[责编:丛芳瑶]

二、脂蛋白脂肪酶与动脉粥样硬化

图示:ALDH2与AMPK和LDLR相互作用调控泡沫细胞形成的新机制

LPL与AS有关,常见有LPL活性增加者可预防动脉硬化性血管变化。但是LPL活性加强还有不利的一面,从CM和VLDL看是致动脉粥样硬化因素的立场考虑,血管壁的LPL使含TG的CM和VLDL的水解后,自身变成残粒,不仅被血管壁摄取,其水解产物脂肪酸又增加了Ch的溶解度,加快Ch进入血管壁的速度,促进动脉管壁的粥样斑块形成。

10月31日,国际学术期刊TheJournalofClinical Investigation
在线发表了中国科学院上海生命科学研究院尹慧勇组的研究论文“Acetaldehyde
Dehydrogenase 2 Interactions with LDLR and AMPK Regulate Foam Cell
Formation
”,并为该工作配发了相关评论。该研究通过细胞、动物和临床实验研究发现乙醛脱氢酶2(Acetaldehyde
dehydrogenase2,ALDH2)通过与低密度脂蛋白受体(Low Density
LipoproteinReceptor,
LDLR)和AMPK相互作用,调控泡沫细胞和动脉粥样硬化斑块的形成。
心血管疾病是目前全球死亡率最高的疾病,动脉粥样硬化是其发病和死亡的主要病因。在动脉粥样硬化发生发展的过程中,巨噬细胞主要通过摄取氧化修饰的低密度脂蛋白,形成泡沫细胞沉积在血管内膜从而促进动脉粥样斑块的形成。ALDH2是一种依赖NAD+的醛类脱氢酶,30-50%左右的东亚人群携带ALDH2*2突变,这些SNP携带者ALDH2酶的活性大大降低,以饮酒后脸红为特征。近年来,有研究报道ALDH2rs671位点突变的人群具有更高的心血管事件的发生率,但ALDH2以及rs671影响动脉粥样硬化的分子机制还不清楚。

图4-11 动脉粥样硬化发生机制假说

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LP(a)与AS的心脏疾患有关,是促进AS的独立危险因子。Apo(a)与plasminogen有相同的性质,二者竞争性抑制与内皮细胞表面结合,有助于血栓的形成。心肌梗死患者用血栓溶解疗法治疗有一定效果,溶解能力强弱与血浆LP(a)含量有关,若LP(a)与管壁表面t-PA结合,其结果是plasminogen活化受到抑制。

博士研究生仲珊珊等在研究员尹慧勇的指导下,发现与LDLR敲除的小鼠比,ALDH2和LDLR双敲小鼠的动脉粥样硬化斑块面积反而降低,其表型与ALDH2和ApoE双敲的小鼠表型相反。进一步的分子机制研究发现在巨噬细胞中AMPK磷酸化激活rs671位点突变的ALDH2使其从线粒体进入细胞核和HDAC3蛋白结合,抑制调控溶酶体功能和细胞自噬的氢离子泵ATP6V0E2的表达,抑制巨噬细胞对oxLDL水解从而造成其在巨噬细胞中的堆积,促进泡沫细胞的形成;通常情况下LDLR与ALDH2蛋白相互作用阻断这个过程,从而抑制泡沫细胞的形成。该研究发现了ALDH2调控泡沫细胞形成的新机制,解释了ALDH2
rs671位点突变人群心血管疾病增加的现象,为动脉粥样硬化的治疗提供了新的思路。

有关动脉粥样硬化的发病机制,人们已研究了几个世纪。虽已从细胞水平深入到分子水平,取得一定的进展,尚还有许多问题没能解决,难题成堆。因为这是一种多因素导致的疾病,其发病机制极为复杂。诸如血管内皮细胞的功能变化、损害、剥离、外加血浆成分以巨噬细胞浸润、内膜层平滑肌细胞增殖过程等,这一连串的血管内皮细胞的损害与功能障碍,均与动脉粥样硬化症的发生有密切关系。目前认为其基本过程如图4-11所示。多种原因使血管内皮细胞损害,单核细胞粘附其上侵入内膜,并分化成巨噬细胞,与此同时,血小板也粘附着并分泌多种因子,使血管壁中膜平滑肌细胞游走进入内膜,巨噬细胞泡沫化,进一步使其游走进入内膜的平滑肌细胞增殖,形成粥样硬化斑块,见图4-11。

该研究工作得到上海交通大学附属第一人民医院神经内科教授吴云成课题组、加拿大Alberta
大学教授Dawei Zhang等的大力支持。

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